מחקר ישראלי: הגוף "מסייע" לתאי סרטן להתפשט גם לאחר כימותרפיה ממוקדת

מחקר שבו השתתפו חוקרים מהפקולטה לרפואה בטכניון, מהמרכז הרפואי "רמב"ם" וממכון ויצמן, מסייע להסביר כיצד טיפול בסרטן, גם בתרופות ממוקדות נגד תאים הסרטניים, עשוי דווקא להאיץ את אלימות המחלה. החוקרים הודיעו, כי הם מפתחים דרכים לעיכוב המנגנון.

בדיווח על המחקר, שפורסם באחרונה בכתב העת The Journal of Pathology,  סקרו תחילה הרופאים את ההיסטוריה של הטיפולים הכימותרפיים. הטיפול הכימותרפי נולד בעקבות מלחמת העולם הראשונה. בבדיקות דם שבוצעו בחיילים בריטיים שהופצצו בגז חרדל התברר, שהם סובלים ממחסור חמור בתאי דם לבנים. תרגומה של התגלית לטיפול רפואי נמשך יותר משני עשורים. רק ב-1942 הוזרק לראשונה גז חרדל כטיפול כימותרפי למערכת הדם של חולה לימפומה.

מאז פותחו תרופות אנטי-סרטניות רבות - יעילות יותר ומסוכנות פחות. תרופות אלו ניתנות במקרים רבים בשילוב עם הקרנה או ניתוח. הן הופכות ממוקדות יותר ויותר. במילים אחרות: פוגעות יותר בתאים הסרטניים ופחות ברקמות הבריאות המקיפות אותם.

מימין: ולריה מילר (שותפה למחקר), רוסלנה קוצופרוק, שירי דוידי, ד"ר ארז הסניס, ד"ר עפרת ביאר כץ (מובילת המחקר), מיכאל טימנר (שותף למחקר), פרופ' יובל שקד (ראש צוות המחקר), דרור אלישקביץ' (שותף למחקר), דביר שכטר, ילנה ברברוב, טל קאן, ד"ר אורית קידר פרסון, הילה ברקוביץ'. לא נוכחים בתמונה ונכללו בצוות: קסניה מגידיי ונטע בן צדק (שותפות למחקר), וד"ר זיו רביב (מנהל המעבדה) (צילום: פיוטר פליטר / "רמב"ם")

"במחקר החדש הראנו, שאפילו טיפול סלקטיבי, ממוקד מאוד, הפוגע כמעט רק בתאים הסרטניים, גורר תגובה דומה של התגייסות הגוף לטובת הגידול"

עם זאת, בעיה אחת עדיין לא נפתרה: הישנות הגידול הסרטני לאחר הטיפול. התופעה יוחסה לרעיון שהתא הסרטני מפתח "עמידות פנימית לטיפול" ונהיה "אדיש" לתרופה המופעלת נגדו.

עתה, כאמור, מציע צוות המחקר הסבר חדש לתופעה. פרופ’ יובל שקד מהפקולטה לרפואה בטכניון, שעמד בראש צוות המחקר, הסביר, כי אחת הסיבות להישנות הגידול היא תגובת הגוף לטיפול. "הגוף למעשה מתגייס לטובת הגידול הסרטני, ובכך גורם לא רק להישנותו של הגידול אלא גם להגברת האגרסיביות שלו וליצירת גרורות סרטניות", ציין פרופ’ שקד.

לדבריו, "עד כה הוסברו תופעות אלו בכך שהתרופות הכימותרפיות אינן סלקטיביות. כלומר אינן פוגעת רק בתאי הסרטן אלא גם בתאים הבריאים, והגוף פשוט מנסה לתקן נזק זה.

"במחקר החדש הראנו, שאפילו טיפול סלקטיבי, ממוקד מאוד, הפוגע כמעט רק בתאים הסרטניים, גורר תגובה דומה של התגייסות הגוף לטובת הגידול. מתן תרופה אנטי-סרטנית הוא התערבות אגרסיבית מאוד בגוף. לכן הוא מגיב לכימותרפיה כפי שהוא מגיב לטראומה. נוצר אפקט של חרב פיפיות: הטיפול הכימותרפי אמנם מחסל את התאים הסרטניים, אבל גם גורם להפרשת חומרים המקנים לגידול עמידות".

הוא הוסיף: "במחקר מצאנו שגם טיפולים סלקטיביים יותר, עם תופעות לוואי פחותות, גורמים לתגובות פיזיולוגיות המגבירות את האגרסיביות של המחלה".

המחקר נערך בעכברים הסובלים ממיאלומה נפוצה (Myeloma) – מחלה ממארת של תאי הפלזמה המיוצרים במח העצם ומתפשטים בגוף דרך מערכת הדם. העכברים טופלו בתרופה האנטי-סרטנית הסלקטיבית וֶלקֵייד (בורטזומיב). היא פותחה על בסיס תגלית האוביקוויטין, שזיכתה את הפרופסורים אברהם הרשקו ואהרן צ'חנובר מהפקולטה לרפואה בטכניון בפרס נובל בכימיה לשנת 2004. כיום, היא התרופה העיקרית המשמשת לטיפול במיאלומה נפוצה.

הטיפול בוֶלקייד, מתברר, הוביל לתגובה פיזיולוגית שהעצימה את עוצמת המחלה בעכברים המטופלים. פרופ’ שקד: "התרופה גרמה לתאים דלקתיים (מקרופאגים) הנמצאים במח העצם להעצים את האגרסיביות של המחלה ולהקנות לתאי הסרטן עמידות לטיפול".

"חשוב להבהיר", הדגיש פרופ’ שקד, "שהטיפול בוולקייד חיוני והכרחי. אבל חסרונו הוא שבצד התועלת יש בו נזק: העצמת הגידול ועלייה באלימותו. אם חשבנו בעבר כאמור שהתא הסרטני מפתח 'עמידות פנימית', המחקר הנוכחי מראה כי המנגנון מורכב הרבה יותר; הגוף עצמו תומך בגידול, מעצים אותו ומעודד אותו לשלוח גרורות, וזאת לא רק בטיפולים אגרסיביים כמו כימותרפיה אלא גם בטיפולים ממוקדים וסלקטיביים כגון ולקייד".

לצד הממצאים העגומים שעלו מהמחקר הציג פרופ’ שקד גם תקווה משמעותית: "הבנתם של המנגנונים המעצימים את הגידול ומאיצים את התפשטות הגרורות תאפשר לפתח שיטות לעכב אותם."

ואכן, לאחר שנתגלה המנגנון הקשור בפעילותם תאים דלקתיים במח העצם, גרמו החוקרים לעיכוב של הפקטור המופרש. התוצאה: ירידה בהתרבות התאים הסרטניים. מחקר ההמשך מכוון למציאת דרכים שונות לעיכוב תגובת הגוף לטיפול. "בסופו של דבר", אמר פרופ’ שקד, "אנחנו מדברים על 'טרייד אוף' בין עוצמת הטיפול לעוצמת התגובה הגופנית. ברגע שהיחס יהיה לטובת הטיפול ולרעת התגובה, נגיע לטיפול יעיל שאין עליו 'קנס' בדמות הגברת הגרורות. בנוסף, ביכולתנו לעכב את תגובת הגוף באמצעות תרופות קיימות, וכך לאפשר לתרופה האנטי-סרטנית 'לעשות את העבודה'".

פרופ’ שקד משמש גם חבר במרכז המשולב לחקר הסרטן בטכניון (TICC). הוא בעל דוקטורט נוסף מהאוניברסיטה העברית ופוסט-דוקטורט מאוניברסיטת טורונטו. ב-2008 הצטרף לסגל הפקולטה לרפואה בטכניון. "המעבדה שלנו", סיפר, "מגשרת בין המחקר הבסיסי לקליניקה, החיבור הזה מהותי; אני מתעניין באתגרים הקליניים ובאפשרות לתת להם מענה. זה גם מה שמכתיב את ההרכב המגוון של צוות המעבדה, הכולל שלושה רופאים וסטודנטים לרפואה, ואת הקשר ההדוק עם בתי החולים".

את המחקר הובילה ד"ר עפרת ביאר כץ, דוקטורנטית במעבדתו של פרופ’ שקד ומתמחה בהמטולוגיה ברמב"ם. השותפים בעבודה היו פרופ’ אירית אביבי מהמחלקה ההמטולוגית ב"רמב"ם" ופרופ’ יוסף ירדן ממכון ויצמן. המחקר נתמך על ידי מענק מטעם האיחוד (ERC) ומשרד הבריאות.